尊敬的專家：
您好！感謝您參與本次《IL-1β單抗治療痛風臨床用藥中國專家共識》的德爾菲法意見征詢。本問卷旨在圍繞IL-1β單抗在痛風患者中的臨床應用，就其適應證、使用場景、安全性管理及特殊人群用藥等方面，凝聚專家意見，形成共識。
填寫說明如下：
1、評價方式：請您對每一條推薦意見，在“同意”、“不同意”或“不確定”三個選項中勾選一項，以表達您的認可程度。
2、作答依據(jù)：請您綜合現(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)、個人臨床實踐經(jīng)驗以及中國臨床實際國情進行判斷。
3、意見反饋：每條推薦意見后均設有“意見或修改建議”欄。若您選擇“不同意”或“不確定”，懇請您簡要說明理由或提出修改方向（例如：建議限定適用人群、調整劑量/用法、將表述從“不確定”改為“同意”等）。
您提供的所有回答與建議，將僅用于本次共識形成過程中的方法學分析與條文修訂，并對您的個人信息嚴格保密。再次衷心感謝您的寶貴時間與專業(yè)支持！
一、基本信息
二、IL-1β單抗在痛風患者中臨床應用建議
1、傳統(tǒng)治療應答不佳的痛風急性發(fā)作期
推薦意見1：對NSAIDs、秋水仙堿或糖皮質激素不耐受、缺乏療效或不適用的成人痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作患者，推薦使用IL-1β單抗治療（1b, A）。
伏欣奇拜單抗開展的關鍵Ⅲ期隨機、雙模擬對照研究納入313例對NSAIDs和/或秋水仙堿禁忌、不耐受或缺乏療效，以及不適合反復使用類固醇激素的急性發(fā)作患者，比較伏欣奇拜單抗200 mg單次皮下注射與復方倍他米松7 mg肌注的療效與安全性[23]。針對疼痛緩解，研究的雙主要終點之一結果顯示，72小時疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）下降的組間LSM差異為-3.32 mm（95%CI：-7.56~0.91），達到非劣效標準；伏欣奇拜單抗組在24周內類固醇挽救治療比例和累計劑量較低。預防復發(fā)的主次要終點包括首次新發(fā)作時間、急性發(fā)作比例和平均發(fā)作次數(shù)均顯示伏欣奇拜單抗組更優(yōu)。伏欣奇拜單抗組相比復方倍他米松組12周和24周新發(fā)病風險分別降低90%（HR：0.10，95%CI：0.06~0.17，P<0.0001）和87%（HR：0.13，95%CI：0.08~0.21，P<0.0001）[23]。此外，伏欣奇拜單抗組自第8天起超敏C反應蛋白下降幅度優(yōu)于復方倍他米松組，并在第8周和第24周的生理機能和心理健康評分改善幅度更大。亞組分析顯示既往≥6次急性發(fā)作或基線VAS評分70~100 mm的患者獲益顯著。安全性分析顯示，兩組不良事件發(fā)生率相當，分別為71.2%和69.9%，未見導致停藥的嚴重不良事件[23]。
卡那單抗開展的關鍵Ⅲ期雙盲RCT（β-RELIEVED和β-RELIEVED II研究）[24]納入了對非甾體抗炎藥和秋水仙堿禁用或耐受不佳的急性痛風性關節(jié)炎患者，比較卡那單抗150 mg單次皮下注射與曲安奈德40 mg肌內注射的療效和安全性。針對疼痛緩解的主要終點顯示，兩組間72 h疼痛VAS評分在組間具有統(tǒng)計學差異（LSM差異為-10.7 mm，95% CI：-15.4~-6.0，P<0.0001），次要終點顯示卡那單抗組使用挽救治療和口服糖皮質激素挽救治療的患者比例更低；在預防復發(fā)方面，急性發(fā)作患者比例、平均發(fā)作次數(shù)和新發(fā)作中位時間均顯示卡那單抗組更具優(yōu)勢，卡那單抗顯著延遲首次新發(fā)痛風急性發(fā)作的時間，12周內與曲安奈德組相比風險降低62%（HR：0.38，P≤0.0001），24周內風險降低56%（HR：0.44，P≤0.0001）。此外，卡那單抗在改善臨床癥狀方面優(yōu)于曲安奈德組，且C反應蛋白和血清淀粉樣蛋白A下降更快，患者與醫(yī)生的整體評估結果均顯著更佳；安全性分析顯示24周內，接受卡那單抗治療的患者中有66.2%報告了不良事件，曲安奈德治療組為52.8%，兩組均以輕中度不良事件為主[24]。另一項隨機、劑量梯度研究納入200例對非甾體類抗炎藥和/或秋水仙堿無反應、不耐受或有禁忌的急性痛風性關節(jié)炎患者，接受卡那單抗10~150 mg皮下注射或曲安奈德40 mg肌注，結果顯示卡那單抗150 mg組在疼痛緩解方面顯著優(yōu)于曲安奈德，給藥后24~72小時及第4、5、7天VAS評分下降幅度更大，中位達到50%疼痛緩解時間更短[25, 26]。一項薈萃分析基于上述卡那單抗的多項RCT結果，總結卡那單抗150 mg較曲安奈德40 mg可平均降低VAS評分14.59 mm，平均降低超敏C反應蛋白和血清淀粉樣蛋白A分別為15.36 mg/L和67.18 mg/L，并在患者整體評估（相對危險度[risk ratio，RR]：1.478）和醫(yī)師整體評估（RR：1.44）方面有更大改善[27]。
[16]中國國家藥品監(jiān)督管理局. 注射用伏欣奇拜單抗說明書 2025 。
[17]Administration USFaD. Prescribing information for ILARIS? (canakinumab) [J]. 2009.
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[26]Schlesinger N, De Meulemeester M, Pikhlak A, et al. Canakinumab relieves symptoms of acute flares and improves health-related quality of life in patients with difficult-to-treat Gouty Arthritis by suppressing inflammation: results of a randomized, dose-ranging study[J]. Arthritis Res Ther, 2011, 13(2): R53.
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一項多中心、開放標簽、活性對照II期RCT研究納入165例接受降尿酸治療的痛風患者，隨機接受伏欣奇拜單抗100 mg或200 mg單次皮下注射或秋水仙堿0.5 mg每日口服12周，主要終點顯示12周內急性痛風發(fā)作平均次數(shù)在200 mg組為0次，100 mg組為0.02次，秋水仙堿組為0.34次，伏欣奇拜單抗100 mg相比秋水仙堿顯著降低發(fā)作次數(shù)（率比0.05，P=0.006），且發(fā)作時間短[30]。伏欣奇拜單抗100 mg相比秋水仙堿顯著降低急性痛風發(fā)作的風險（HR：0.07，95% CI：0.01~0.57），伏欣奇拜單抗200 mg組則未觀察到發(fā)作。在12周內，伏欣奇拜單抗100 mg 相較于秋水仙堿的急性痛風發(fā)作率差異為-20.0%（95%CI：-31.5%～-8.5%），伏欣奇拜單抗200 mg組為-21.8%（95%CI：-32.7%～-10.9%）。安全性分析顯示，伏欣奇拜單抗組整體耐受良好，無嚴重治療相關不良事件[30]。伏欣奇拜單抗在痛風急性發(fā)作患者中也展現(xiàn)出預防痛風復發(fā)的療效[23]。
一項多中心、隨機、雙盲、劑量遞增研究評估卡那單抗在啟動降尿酸治療的痛風患者中預防急性發(fā)作的療效。患者隨機接受單次皮下注射卡那單抗（25~300 mg）、四次分次皮下注射（50+50+25+25 mg）或每日口服秋水仙堿0.5 mg[31]。主要終點顯示在預設的四種劑量-反應模型下未觀察到明顯劑量依賴性，推算出與秋水仙堿療效相當?shù)膭┝康陀诒狙芯孔畹蛣┝?。卡那單抗?0 mg劑量組顯著減少16周內發(fā)作次數(shù)（率比：0.28~0.38，P≤0.0083），并降低≥1次發(fā)作風險（HR：0.28~0.36，P≤0.05），中位C反應蛋白水平低于秋水仙堿組，急性發(fā)作平均持續(xù)時間及血清尿酸達標率差異無統(tǒng)計學意義，不良事件發(fā)生率相似[31]?？菃慰乖谕达L急性發(fā)作患者中也展現(xiàn)出預防痛風復發(fā)的療效[24]。
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一項多中心、開放標簽的II期RCT評估了伏欣奇拜單抗與依托考昔在125例頻繁痛風發(fā)作（前12個月內痛風發(fā)作≥2次）患者中的療效與安全性[32]。患者隨機接受伏欣奇拜單抗200 mg皮下注射單次給藥或依托考昔120 mg口服，直至疼痛緩解或治療不耐受。主要終點顯示，伏欣奇拜單抗在72小時靶關節(jié)疼痛VAS評分下降方面與依托考昔的組間差異為-10.91 mm（95% CI：-18.11~-3.72），達到了非劣性且在統(tǒng)計學上優(yōu)于依托考昔，且相比依托考昔降低新發(fā)作風險達94%（HR：0.06，95%CI：0.02~0.18），達到≥50%疼痛緩解的中位時間更短，補救治療的患者比例更低，整體耐受良好，無嚴重治療相關不良事件[32]。
[32]Kong N, Xue Y, Mao L, et al. Efficacy and Safety of Firsekibart Compared to Etoricoxib for Gout Flares: A Phase 2, Multicenter, Open-label, Active-controlled, Randomized Non-inferiority Trial[J]. Rheumatology and Therapy, 2025.
研究顯示，在接受骨科圍手術期治療的患者中，存在痛風石是術后一年內痛風復發(fā)的獨立危險因素（HR=4.80，P=0.029），可能與術后血尿酸波動導致部分痛風石溶解并激活炎癥反應有關[41]。2025年發(fā)表的《中國醫(yī)師協(xié)會多學科專家共識聲明與建議：痛風石嚴重程度分級與外科治療》[42]強烈建議臨床醫(yī)生對伴有痛風石的患者進行圍手術期藥物抗炎治療，以預防手術相關的急性痛風發(fā)作?，F(xiàn)有研究提示，伏欣奇拜單抗和卡那單抗均可在痛風急性發(fā)作及啟動降尿酸治療階段發(fā)揮預防復發(fā)作用，支持其在痛風石圍術期患者中的潛在應用價值[23, 24, 30, 31]。
[41]Wang H, Yan C, Wu Q, et al. Acute gout attacks during the perioperative period and risk factors of recurrence after orthopedic surgery among untreated gout patients[J]. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 2023, 18(1): 61.
[42]Pan Y, Lin S, Pan N, et al. Tophus severity grading and surgical treatment: Chinese medical doctor association multidisciplinary expert consensus statement and recommendations, 2025[J]. International Journal of Surgery (London, England), 2025.
一項RCT（CANTOS研究）納入10061例既往心肌梗死且超敏C反應蛋白≥2 mg/L的痛風患者，分別接受卡那單抗50 mg、150 mg或300 mg，每3個月皮下注射一次，中位隨訪3.7年。主要復合終點（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）的發(fā)生率在安慰劑組為4.50例/100人年，150 mg 組為3.86例/100人年（HR=0.85，P=0.021）。結果顯示卡那單抗能在不影響血脂水平的情況下顯著降低復發(fā)性心血管事件風險[33]?；贑ANTOS的探索性分析顯示，卡那單抗在不同基線尿酸水平人群中均可顯著降低痛風發(fā)作風險（HR=0.40~0.48），但對血清尿酸水平無影響[34]。另一項基于CANTOS的事后分析提示，基線血清尿酸≥9.0 mg/dL患者的心血管事件（HR=1.66，95%CI：1.38~1.99）、心血管死亡（HR=2.52，95% CI：1.98~3.21）和全因死亡風險（HR=2.43，95% CI：2.01~2.94）顯著升高[35]。個別病例報告亦提示卡那單抗可在復雜合并癥患者中快速緩解痛風發(fā)作[36]。
[33]Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 377(12): 1119-1131.
[34]Solomon DH, Glynn RJ, MacFadyen JG, et al. Relationship of Interleukin-1β Blockade With Incident Gout and Serum Uric Acid Levels: Exploratory Analysis of a Randomized Controlled Trial[J]. Annals of Internal Medicine, 2018, 169(8): 535-542.
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[36]Marotto D, De Santis A, Chessa D, et al. A Beacon in the Dark: Canakinumab. A New Therapeutic Perspective in Chronic Tophaceous Gout[J]. Rheumatology and Therapy, 2018, 5(1): 303-310.
在伏欣奇拜單抗Ⅲ期研究的亞組分析中，共納入42例伴有CKD（估計腎小球濾過率[estimated glomerular filtration rate，eGFR]為30~59 ml/min/1.73 m2）的痛風患者。結果顯示，伏欣奇拜單抗顯著延長12周內首次新發(fā)痛風發(fā)作的中位時間（無法評估 vs 21 d），且12周和24周內新發(fā)發(fā)作風險分別降低98%（HR：0.02，P=0.0002）和 96%（HR：0.04，P＜0.0001）。治療期間未觀察到明顯腎功能損害，安全性與整體人群一致[37]。
在卡那單抗Ⅲ期研究的亞組分析中，納入114例伴有CKD（eGFR<60 ml/min/1.73 m2）的急性痛風關節(jié)炎患者，結果顯示，卡那單抗顯著延長首次新發(fā)痛風關節(jié)炎的時間（中位＞24周 vs 19周），復發(fā)風險較曲安奈德降低54%（HR=0.46，P=0.0094），兩組不良事件發(fā)生率分別為73.8%和53.1%，卡那單抗組感染發(fā)生率較高，但未見顯著腎功能惡化[38]。在CANTOS研究亞組分析中共納入1875例伴有CKD（eGFR<60 ml/min/1.73 m2）的患者，中位隨訪3.7年期間，CKD人群心血管事件發(fā)生率顯著高于非CKD人群（P<0.0001），卡那單抗可降低主要不良心血管事件風險（HR=0.82，P=0.05），在治療后超敏C反應蛋白降至2 mg/L以下時獲益更為明顯（HR=0.68，P=0.0015）。此外，研究發(fā)現(xiàn)卡那單抗對eGFR、血清肌酐、尿白蛋白肌酐比值及腎臟相關不良事件均未見顯著影響[39]。
[37]Xue Y, Li Y, Lian Y, et al. Efficacy and Safety of Firsekibart in Gout Patients with Different Estimated Glomerular Filtration Rates[J]. Urology Research, 2025, 3: 1-12.
[38]Sunkureddi P, Bardin T, Alten R, et al. FRI0394Efficacy and safety of canakinumab in gouty arthritis patients with chronic kidney disease stage ≥3[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2013, 71(Suppl 3): 447.
[39]Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, et al. Inhibition of Interleukin-1β by Canakinumab and Cardiovascular Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(21): 2405-2414.
現(xiàn)有Ⅲ期RCT數(shù)據(jù)顯示，伏欣奇拜單抗和卡那單抗治療中均未出現(xiàn)與消化道相關的不良事件報告[23, 24]。在肝功能方面，一項針對酒精相關性肝炎（判別函數(shù)≥32但MELD≤27）的RCT顯示，卡那單抗組（3 mg/kg單次輸注）與安慰劑組在28天和90天時的血清膽紅素水平無顯著差異，兩組血清膽紅素變化值在7天、28天及90天的差異亦無統(tǒng)計學意義，提示其對肝功能的影響較小[40]。
[40]Vergis N, Patel V, Bogdanowicz K, et al. IL-1 Signal Inhibition in Alcohol-Related Hepatitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Canakinumab[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology : the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association, 2024, 23(5).
針對嚴重急性痛風發(fā)作患者，當一線藥物聯(lián)合方案無效時，應首先評估劑量、給藥途徑及用藥時機等潛在原因并調整治療策略；在確認禁忌或無效后，可考慮IL-1β單抗聯(lián)合秋水仙堿、NSAIDs或糖皮質激素中的一種以強化抗炎作用，聯(lián)合治療期間需注意不良反應監(jiān)測。當前仍缺乏IL-1β單抗聯(lián)合其他抗炎藥物的高質量RCT及真實世界證據(jù)，其長期療效與安全性有待進一步驗證。
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